共识背景与目的

• MASH临床试验中疑似药物性肝损伤（DILI）的因果评估存在挑战，肝活检未作为常规评估手段，但可提供无创检测无法发现的组织学信息
• 目前缺乏相关监管或学会指南指导肝活检在该场景下的应用，本共识旨在明确肝活检在MASH临床试验DILI因果评估中的合理应用

经验总结

MASH临床试验相关经验

• 奥贝胆酸相关案例：肝活检结果结合其他临床数据，可支持DILI的最终诊断，体现肝活检在DILI因果评估中的价值
• 塞拉德帕相关经验：需明确MASH的组织学表现谱，出现异常组织学结果时需与基线活检对比；DILI几乎均伴随肝生化指标新升高，生化指标稳定或改善时DILI可能性极低

非MASH临床试验相关经验

• 奥贝胆酸治疗原发性胆汁性胆管炎的经验：肝活检可提供无创检测无法获得的信息，活检前应评估药物药代动力学，进展期肝病患者使用经肝代谢的试验药物需更密切监测
• DILI网络研究数据：70%的案例中组织学评估对DILI因果评估有价值，38%的案例提升诊断确定性，68%的案例改变DILI因果判定结果

相关共识推荐

• 目前缺乏MASH临床试验中肝活检用于DILI因果评估的公开数据，需填补该领域文献空白
• 组织学结果可对DILI因果评估产生积极影响，在MASH临床试验场景中可适当考虑应用
• MASH相关的部分组织学特征尚未明确界定，易与DILI混淆，建议在MASH临床试验的入组和治疗结束肝活检中记录这些特征并发表相关研究
• 治疗结束肝活检发现的意外结果，需与入组时及既往所有可用的肝活检结果对比
• DILI的组织学表现几乎均伴随肝生化指标新升高，若生化指标稳定或改善，需优先考虑其他病因

非计划安全性肝活检实施前评估要点

一般原则

• 肝活检作为有创操作，需先完成无创检测排查病因

酒精摄入排查

• 酒精摄入是肝生化升高的常见原因，需先检测酒精摄入直接标志物（如乙基葡萄糖醛酸苷、磷脂酰乙醇等）
• 可参考酒精相关性肝病与MASH的组织学差异辅助鉴别

胆道并发症排查

• 部分MASH试验药物、快速减重可增加胆石症风险，需先通过腹部超声、MRCP等影像学检查排除胰胆管病变
• 若试验药物作用机制提示胆石风险，未行胆囊切除术的患者需基线腹部超声检查，用于后续对比

COVID-19相关因素排查

• COVID-19感染及疫苗接种均可导致肝生化指标升高，评估时需询问相关暴露史并行对应检测

自身免疫相关因素排查

• 最高35%的MASLD患者可存在低滴度自身抗体（ANA、ASMA等），多为伴随现象，不提示自身免疫性肝炎
• 建议基线检测ANA、ASMA滴度及IgG水平，用于后续升高时对比；肝活检可辅助鉴别MASH与自身免疫性肝损伤

转氨酶升高程度评估

• 转氨酶升高幅度与肝损伤严重程度、DILI组织学模式无必然相关性
• 肝硬化患者基线转氨酶水平更低，DILI时升高幅度可能较小，可伴随胆红素和INR升高，评估时需注意该差异

药代动力学评估

• 需在肝活检前采集血样检测试验药物浓度，早期临床试验可排查剂量相关肝毒性，晚期试验可评估疾病进展导致的肝损伤对药物代谢的影响
• MASH肝硬化患者的门静脉高压相关表现会影响药物代谢，试验中需关注药物暴露量变化

因果评估工具应用

• RUCAM算法未纳入肝活检结果，未针对临床试验场景、合并基础肝病的患者验证，不适用于MASH临床试验的DILI因果评估
• RECAM虽纳入肝活检结果，但尚未在临床试验及基础肝病患者中验证，也不足以作为评估依据
• 该场景下的因果评估需结合药物作用机制、人群特征等多因素综合判断

专家意见支持

• DILI专家意见是临床试验中DILI诊断的金标准，建议早期配置内部或外部DILI专家/ adjudication委员会，可辅助评估肝活检的必要性及解读组织学结果

肝活检前检查

• 肝活检前需完善无创检查
• 评估AST/ALT比值及转氨酶升高幅度，用于鉴别酒精摄入或MASH进展导致的新发肝生化指标升高
• 肝活检前无论肝生化指标升高模式如何，均需行超声、MRCP等肝胆影像学检查
• 若研究药物可能增加胆石或胆道病变风险，未行胆囊切除术患者基线至少需完善腹部超声
• DILI因果评估需结合临床行新冠检测、询问疫苗接种史
• 给药前需完善抗核抗体、抗平滑肌抗体滴度及IgG水平基线检测，用于后续DILI因果评估对比
• 转氨酶升高程度本身无需作为DILI因果评估行肝活检的依据，肝硬化患者DILI可仅表现为AST/ALT轻度升高伴胆红素、INR升高
• DILI因果评估尤其是怀疑疾病进展者，肝活检前需完善药代动力学采血
• MASH药物临床开发早期需开展肝功能受损患者的药代动力学研究

DILI因果评估相关要求

• RUCAM、RECAM需针对临床试验场景修改验证后，方可推荐用于MASH研究的DILI因果评估，可应用两类评分系统的单独组分
• DILI因果评估需基于专家意见，结合研究药物/类别特定标准、研究人群及受试者个体的DILI易感性特征，逐例判定潜在DILI事件
• 建议MASH药物开发项目早期配备具有DILI专业知识的肝病科医生，或聘请相关背景的外部顾问，保障潜在DILI病例的及时评估与管理

肝活检的风险与局限性

• 非计划安全性肝活检签署知情同意前，需逐例、结合研究层面评估获益、风险及局限性
• 肝活检为有创操作，并发症包括疼痛、出血、胆囊/胆道穿孔、罕见死亡，禁忌证包括患者不配合、凝血功能障碍、肝脏感染、肝外胆道梗阻
• 合并肝硬化的MASH患者经皮肝活检并发症风险升高，若试验期间新发门脉高压征象，血小板极低者优选经颈静脉途径，可同时测量门脉压力相关参数
• 因肝生化指标异常升高行EUS检查无诊断性结果时，可考虑EUS引导下肝活检，该方法采样变异度低、可获取双叶组织、并发症发生率低，还可测量门脉压力
• 肝组织学评估可能仅给出非特异性结果，对DILI诊断的确认或排除、临床评估或治疗方案调整的参考价值有限，相同组织学表型可对应多种病因
• 肝活检可提供肝损伤严重程度信息，可能发现不支持某一诊断、提示其他病因的线索，需结合合并症病史、合并用药、试验其他不良事件等信息综合解读
• 肝脏病理学家需结合临床信息解读活检结果，与临床肝病医生协作可提升临床病理解读的准确性
• 组织样本不足可导致肝活检无诊断性结果，DILI因果评估推荐用16G穿刺针获取2-3cm肝组织核心，<2cm的样本会增加采样误差、降低组织学读片准确性
• 肝活检前仅当肝不良事件导致严重不良事件，或知晓患者使用研究药物/安慰剂可指导干预以降低健康风险时，才考虑对患者揭盲
• 肝活检决策及对肝损伤患者获益风险评估的价值需逐例判断，可参考同药物开发项目中其他肝损伤受试者的数据，判断肝活检是否能增加评估价值
• 病理学家评估肝组织时，需同时获取研究药物背景信息、受试者临床病程及病史
• 疑似DILI病例需用16G穿刺针获取2-3cm肝组织核心，以保障组织学评估充分

安全性肝活检的指征

• 无创检查无诊断性结果，暂停研究药物后肝生化指标升高未缓解或加重，需考虑肝活检；若停药后肝生化指标回落至基线或接近基线（≤1.5倍基线），无需行肝活检
• 试验期间肝生化指标升高符合Hy's law标准，需考虑肝活检
• 肝不良事件表现不典型，如非肝硬化患者肝生化指标正常或接近正常但出现门脉高压征象，需考虑肝活检
• 无法明确肝不良事件由研究药物还是其他药物/补充剂导致，且已知其他可疑药物/补充剂的特征性肝损伤组织学特征时，需考虑肝活检
• 同一试验其他受试者、同药其他试验受试者出现与MASH无关的异常实验室、影像、临床或组织学表现，或研究药物/同类药物临床前研究提示存在肝毒性时，需降低肝活检阈值

肝活检的价值

• 虽然无DILI特异性组织学特征，MASH临床试验中疑似DILI的组织学评估可指导患者管理、明确损伤模式和严重程度、鉴别DILI与MASH进展、识别预后特征、明确DILI临床病理表型、为试验终止及药物后续开发决策提供依据

肝活检可获取的信息

• 肝组织学评估可支持DILI、MASH进展、其他非DILI/非MASH诊断，无创检查无诊断性结果且权衡风险获益后可考虑行肝活检
• 亚大块肝细胞坏死、胆汁淤积性肝炎、肉芽肿性胆管炎等表现不属于MASH典型特征，提示DILI可能性大；炎症、气球样变、纤维化程度较基线活检加重，更可能为MASH波动或进展
• 组织学提示MASH进展时，需评估体重过度增加、2型糖尿病控制不佳、研究药物依从性差、酒精摄入漏报等潜在诱因
• 肝活检可发现无创检查未识别或不确定的诊断，指导或调整受试者管理方案
• 肝组织评估是明确肝损伤模式、严重程度、部位的唯一方式，部分组织学表现可预测预后
  • 提示DILI相对MASH的特征：带状/亚大块肝细胞坏死、胆汁淤积性肝炎、重度胆汁淤积、胆管损伤/丢失/胆管消失综合征、肉芽肿性/坏死性胆管炎、肉芽肿性肝炎、急性动脉炎、肝窦阻塞综合征、门脉窦血管病改变、重度汇管区或小叶炎症、显著界面炎
  • 预后良好特征：嗜酸性粒细胞浸润、非坏死性肉芽肿、胆汁淤积或混合性损伤
  • 预后不良特征：多腺泡或桥接坏死、胆管反应/胆管缺乏、肝细胞坏死、微泡脂肪变性
• 多药试验中肝活检结果可提示更可疑的药物，或匹配特定类别药物的DILI组织学模式
• 启动疑似DILI病例评估时需留存额外血清样本，用于肝活检结果提示未考虑的病因时行补充检测
• 肝活检结果可为受试者退出研究、终止整个研究、终止研究药物临床开发的决策提供支持

共识结论

• DILI无特异性组织学特征，组织学可发现提示DILI、MASH进展或其他病因的特征，辅助MASH临床试验中肝生化指标异常升高的DILI因果评估